Alejandro GonzálezGonzalo UgarteCarlos RestrepoGaspar HerreraRicardo PiñaJosé Antonio Gómez-SánchezMaría PertusaOrio, PatricioPatricioOrioRodolfo Madrid2025-04-142025-04-142017-02-0810.1523/JNEUROSCI.3553-16.2017https://cris-uv.scimago.es/handle/123456789/2277WOS:000397819300003Cold allodynia is a common symptom of neuropathic and inflammatory pain following peripheral nerve injury. The mechanisms underlying this disabling sensory alteration are not entirely understood. In primary somatosensory neurons, cold sensitivity is mainly determined by a functional counterbalance between cold-activated TRPM8 channels and Shaker-like Kv1.1–1.2 channels underlying the excitability brake current IKD. Here we studied the role of IKD in damage-triggered painful hypersensitivity to innocuous cold. We found that cold allodynia induced by chronic constriction injury (CCI) of the sciatic nerve in mice, was related to both an increase in the proportion of cold-sensitive neurons (CSNs) in DRGs contributing to the sciatic nerve, and a decrease in their cold temperature threshold. IKD density was reduced in high-threshold CSNs from CCI mice compared with sham animals, with no differences in cold-induced TRPM8-dependent current density. The electrophysiological properties and neurochemical profile of CSNs revealed an increase of nociceptive-like phenotype among neurons from CCI animals compared with sham mice. These results were validated using a mathematical model of CSNs, including IKD and TRPM8, showing that a reduction in IKD current density shifts the thermal threshold to higher temperatures and that the reduction of this current induces cold sensitivity in former cold-insensitive neurons expressing low levels of TRPM8-like current. Together, our results suggest that cold allodynia is largely due to a functional downregulation of IKD in both high-threshold CSNs and in a subpopulation of polymodal nociceptors expressing TRPM8, providing a general molecular and neural mechanism for this sensory alteration. La alodinia fría es un síntoma común de dolor neuropático e inflamatorio después de una lesión de los nervios periféricos. Los mecanismos que subyacen a esta alteración sensorial incapacitante no se comprenden del todo. En las neuronas somatosensoriales primarias, la sensibilidad al frío está determinada principalmente por un contrapeso funcional entre los canales TRPM8 activados en frío y los canales Kv1.1-1.2 similares a Shaker que subyacen a la corriente de freno de excitabilidad IKD. Aquí estudiamos el papel de laKD en la hipersensibilidad dolorosa desencadenada por el daño al frío inocuo. Encontramos que la alodinia fría inducida por la lesión crónica por constricción (CCI) del nervio ciático en ratones, se relacionó tanto con un aumento en la proporción de neuronas sensibles al frío (CSN) en los GRD que contribuyen al nervio ciático, como con una disminución en su umbral de temperatura fría. La densidad deKD se redujo en los CSN de alto umbral de ratones CCI en comparación con los animales simulados, sin diferencias en la densidad de corriente dependiente de TRPM8 inducida por frío. Las propiedades electrofisiológicas y el perfil neuroquímico de las CSN revelaron un aumento del fenotipo nociceptivo entre las neuronas de los animales CCI en comparación con los ratones simulados. Estos resultados se validaron utilizando un modelo matemático de CSNs, incluyendo IKD y TRPM8, mostrando que una reducción en la densidad de corriente de IKD desplaza el umbral térmico a temperaturas más altas y que la reducción de esta corriente induce sensibilidad al frío en neuronas previamente insensibles al frío que expresan bajos niveles de corriente similar a TRPM8. En conjunto, nuestros resultados sugieren que la alodinia fría se debe en gran medida a una regulación funcional a la baja de IKD tanto en CSN de alto umbral como en una subpoblación de nociceptores polimodales que expresan TRPM8, lo que proporciona un mecanismo molecular y neuronal general para esta alteración sensorial.journal-article